متوترکسات (methotrexate) دارویی برای سرکوب سیستم ایمنی بدن است. مصرف این دارو سیستم ایمنی بدن را کندتر کرده و به کاهش التهاب کمک می کند. از متوترکسات برای درمان بیماری های التهابی روماتیسم مفصلی (آرتریت روماتوئید)، پسوریازیس (از جملهآرتریت پسوریاتیک) و بیماری کرون استفاده می شود. همچنین می توان از آن برای سایر بیماری های خود ایمنی مانند سارکوئیدوز استفاده کرد. تهیه متوترکسات فقط با نسخه پزشک ممکن است. متوترکسات به صورت قرص، شربت، آمپول یا قلم های تزریقی آماده عرضه می شود. در صورت موثر نبودن مصرف قرص یا شربت تجویز شده، پزشک درمان به وسیله آمپول متوترکسات را توصیه می کند. همچنین می توان از تزریق آمپول متوترکسات برای درمان بعضی سرطان ها نیز استفاده کرد. این کار معمولا در بیمارستان انجام می شود.
مکانیزم اثر متوتروکسات
- آنتی متابولیت فولات
اختصاصی برای فاز S چرخه سلولی
بافت های تکثیرشونده فعال به متوترکسات حساسیت بیشتری دارند.
- مهار سنتز و ترمیم DNA و تکثیر سلولی (از طریق اتصال برگشت ناپذیر و مهار دی هیدروفولات ردوکتاز، مهار تشکیل فولات های کاهیده و مهار تیمیدیلات سنتتاز؛ در نتیجه مهار سنتز پورین و تیمیدیلیک اسید)
- آرتریت روماتوئید و آرتریت چند مفصلی ایدیوپاتیک جوانان: مکانیسم ناشناخته (تاثیر احتمالی برعملکرد سیستم ایمنی)
- پسوریازیس: اثر بر سلول های سریع تکثیرشونده اپیتلیال پوست
- بیماری کرون: تعدیل کننده سیستم ایمنی و فعالیت ضد التهابی
میزان مصرف متوتروکسات
- قبل از شروع درمان با داروی متوتروکسات (Methotrexate) بروشور دارویی داخل بسته را به دقت مطالعه کنید. این بروشور به شما کمک می کند تا اطلاعات جامعی را راجع به دارو به دست آورده و از عوارض جانبی احتمالی آن مطلع شوید. همچنین اگر در رابطه با مصرف آن با سؤالاتی روبرو هستید با پزشک خود مشورت نمایید.
- دوز و مقدار داروی متوتروکسات از فردی به فرد دیگر متفاوت است. لذا دارو را دقیقاً همانطور که پزشک متخصص خون برایتان تجویز کرده است، استفاده نموده و از کم یا زیاد کردن خودسرانه مقدار و مدت زمان مصرف اجتناب نمایید.
- از قطع خودسرانه داروی متوتروکسات بپرهیزید.
تاثیرات فارماکودینامیک
- در بزرگسالان جذب خوراکی وابسته به دوز است.
- طی یک یا دو ساعت به حداکثر غلظت یا پیک سرمی می رسد.
- در دوزهای 30mg/m2 یا کمتر، متوترکسات با فراهمی زیستی 60% به خوبی جذب می شود.
- جذب دوزهای بیشتر از 80mg/m2 احتمالاً به دلیل اثرات اشباعی به طور قابل ملاحظه ای کمتر است.
- بعد از تجویز وریدی، حجم توزیع ابتدایی حدوداً (0.18 L/kg (18% وزن بدن بوده و حجم ثابت توزیع تقریباً (0.4 تا 0.8 L/Kg (40 تا 80% وزن بدن خواهد بود.
- متوترکسات با فولات احیا شده برای انتقال فعال از غشای سلولی از طریق پروسه های انتقال تک حامل رقابت می کند.
- در غلظت های سرمی بزرگ تر از 10 میکرومولار، انتشار غیرفعال عمده ترین روش برای به دست آوردن غلظت مؤثر درون سلولی است.
- متوترکسات اتصال پروتئینی 50% دارد.
- مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ترکیبات مختلفی از جمله سولفونامیدها، سالیسیلات ها، تتراسایکلین ها و کلرامفنیکل می توانند جایگزین متوترکسات شود.
- متوترکسات هنگامی که به صورت خوراکی یا تزریقی تجویز می شود در غلظت های درمانی از سد خونی مغزی عبور نمی کند.
- تزریق رحمی می تواند سبب ایجاد غلظت های بالای دارو در مایع مغزی نخاعی شود.
- بعد از جذب، تحت اثر متابولیسم های کبدی و سلولی، متوترکسات تبدیل به فرم های پلی گلوتامات می شود که می تواند با آنزیم هیدرالاز مجدد به متوترکسات تبدیل شود.
- این پلی گلوتامات ها مانع سنتز دی هیدوفولات ردوکتاز و تیمیدیلات می شوند.
- مقادیر کمی از پلی گلوتامات متوترکسات ممکن است برای مدت های طولانی در بافت باقی بماند.
- مدت زمان فعالیت و حضور این متابولیت های فعال در سلول ها، بافت ها و تومورهای مختلف، متفاوت است.
- مقادیر اندکی از متابولیت 7-هیدروکسی متوترکسات ممکن است در دوزهای تجویزی معمول دیده شود.
- انباشت این متابولیت در دوزهای بالایی که در استئوژنیک سارکوما استفاده می شود می تواند قابل توجه باشد.
- حلالیت در آب 7-هیدروکسی متوترکسات 3 تا 5 برابر کمتر از ترکیب اصلی است.
- متوترکسات پس از تجویز خوراکی به طور نسبی توسط فلور روده متابولیزه می شود.
- نیمه عمر نهایی متوترکسات، تقریباً سه تا ده ساعت برای بیمارانی است که برای پسوریازیس و آرتریت روماتوئید و بیماری نئوپلاستیک با دوز کم تحت درمان هستند(کمتر از 30mg/m2).
- در بیمارانی که دوزهای بالایی از متوترکسات را دریافت می کنند نیمه عمر نهایی هشت تا پانزده ساعت است.
- ترشح کلیوی (از طریق ادرار) اصلی ترین مسیر دفع بوده و وابسته به دوز و راه تجویز است.
- در تزریق وریدی 80 تا 90% دارو به طور دست نخورده طی 24 ساعت از ادرار دفع می شود.
- مقادیر محدودی از دارو (به میزان 10% یا کمتر از دوز تجویز شده) از طریق ترشح صفراوی نیز وجود دارد.
تاثیرات فارماکوکنتیک
- متوترکسات یک آنتی نئوپلاستیک با خواص آنتی متابولیتی است.
- آنتی متابولیت ها جایگزین پورین یا پیریمیدین که اجزای سازنده DNA هستند می شوند.
- آن ها مانع قرارگیری این اجزا در ساختمان DNA طی فاز S چرخه سلولی شده و مانع تقسیم و رشد طبیعی می شوند.
- متوترکسات سبب مهار فولیک اسید ردوکتاز می شود که عامل تبدیل فولیک اسید به تتراهیدروفولیک اسید است.
- در دو مرحله از ساخت پورین ها و یک مرحله از ساخت پیریمیدین ها واکنش های انتقال تک کربنه پدید می آید که نیازمند کوآنزیم های خاصی است که از تتراهیدروفولیک اسید در سلول ساخته می شود.
- تتراهیدروفولیک اسید در سلول با کمک آنزیم فولیک اسید ردوکتاز از اسیدفولیک ساخته می شود.
- متوترکسات بسیار شبیه فولیک اسید بوده و به آنزیم فولیک اسید ردوکتاز متصل شده و آن را مهار می کند؛ بنابراین ساخت DNA ادامه نمی یابد، چون کوآنزیم موردنیاز برای واکنش های انتقال تک کربنه از تتراهیدروفولیک اسید تولید نشده اند.
- متوترکسات به طور انتخابی روی سلول هایی با بالاترین سرعت تکثیر (سلول های نئوپلاستیک و پسوریازیس) اثر می گذارد.
